1 洋地黃類****房顫的機制

房顫是臨床上*常見的心律失常。心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫患者的主要病理生理特點。

人群總患病率約為0.77%，且患病率有隨年齡增加的趨勢。地高辛的電生理效應是抑制迷走神經傳入神經纖維的鈉/鉀-腺嘌呤核苷三磷酸酶（Na+/K+-ATPase），增加迷走神經張力，降低竇房結的自律性，減慢房室結傳導速度，延長有效不應期，從而減慢房顫時的心室率；另外還可縮短心房不應期，使心房率加快，隱匿傳導增加而減慢心室率。洋地黃作為房顫**的一種重要**，已經有200多年的歷史。然而，近年來人們對洋地黃類**的療效有了不同觀點。

2 地高辛與房顫的**

2.1 嚴格還是寬松的心室率控制

控制房顫患者心室率的常用**包括地高辛、β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑等，在房顫**中應該嚴格還是寬松的心率控制一直存在爭議，近年來的試驗已傾向不再對心室率進行嚴格控制。

Cooper等的AFFIRM試驗對嚴格或寬松的心率控制策略在房顫**中的效果進行了評價，結果提示嚴格的心率控制與總體心血管**住院率的降低及總體生存率的提高等并無關聯。其中應用地高辛的429例患者（63%）分析結果顯示，應用地高辛**是死亡率增加的危險因素之一（HR=1.82，P<0.01）。

Van Gelder等在RAⅡ試驗中將614例長久性房顫患者分別編入寬松心率控制組（靜息狀態心率<110次/分）和嚴格心率控制組（靜息狀態心率<80次/分及活動狀態心率<110次/分），嚴格心率控制組采用β受體阻滯劑及地高辛等**，結果提示兩種方法在預防房顫患者主要的心血管并發癥等方面并無顯著差異，且采用寬松的心率控制策略患者依從性更好。以根據目前的研究結果，對于房顫患者采用寬松的心率控制策略是合理的。然而*佳的心率控制目標因人而異，對于合并有瓣膜**、快速心律失常性心肌病或是心臟收縮功能不全的患者，依然可以從嚴格的心率控制中獲益。

2.2 地高辛有限的心率控制

地高辛對不同的心臟呈現出不同的電生理特性，增加迷走神經的敏感性來減慢心率，以對控制安靜狀態下心室率較好，但在緊張和應激等情況下，房室結主要接受交感神經的控制，因此地高辛對于運動時心室率控制不理想。

在地爾硫卓與地高辛**房顫的療效比較研究中顯示，地爾硫卓組在控制房顫患者心室率起效時間（P<0.01）、用藥后1h的平均心室率水平（P<0.05）及房顫癥狀的改善（P<0.01）等方面均優于地高辛組，且患者住院時上也更短（P<0.05）。由于地高辛僅僅對靜息狀態下心率控制有效，因此僅作為**房顫的二線用藥。

目前指南推薦，對于已經使用β受體阻滯劑或非二氫吡啶鈣離子拮抗劑心率仍控制不佳者，可考慮聯合地高辛**。β受體阻滯劑對于控制房顫心室率尤其運動、兒荼酚胺興奮致的快速房顫效果更佳，地高辛的正性肌力可以彌補β阻滯劑使用早期的負性肌力，故兩者合用優于任何**單用。由此可見，地高辛僅在靜息狀態下應用可以降低房顫患者的心室率，應用范圍更為限。

2.3 地高辛增加房顫患者的死亡率

地高辛能否為房顫患者帶來較好的預后正受到質疑，然而近年來的一些研究實地高辛甚至可以增加房顫患者的死亡率。Whitbeck等利用AFFIRM試驗的數據，多元比例危險率模型技術（multivariate cox proportional hazards models）充分結合患者生存率、臨床基線數值變化等因素，分析后指出無論是否合并心力衰竭（心衰），應用地高辛**房顫患者全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率將分別增加37%、35%和61%。GjesdaI等研究發現，應用地高辛進行**的房顫患者，較對照組患者死亡率更高，為255/3911（6.5%）對141/3418（4．1％）。另一項30例非瓣膜病性房顫患者的對照實驗發現，地高辛組患者內皮選擇素的水平及血小板活化程度較對照組明顯升高，提示房顫患者應用洋地黃類**可能導致更多卒中及心血管事件的發生。

2.4 地高辛增加房顫易感性

地高辛對于房顫并無轉律。有兩項完整的臨床研究，分別探討了地高辛與安慰劑和其他抗心律失常藥對房顫轉復的效果，結果提示地高辛對于促進竇性心律恢復基本無效。Hirschl等在對376例新近發生房顫患者的**轉律試驗中發現，單用地高辛的房顫轉復率僅為19％，遠低于指南推薦的氟卡尼（95%）、伊布利特（76%）及胺碘酮（35%）。相反，由于地高辛提升迷走神經張力及增加房室結阻滯程度來降低心室率，其迷走神經縮短了動作電位不應期的時程，導致心房對纖顫更為敏感，反而增加房顫發生的概率。假設是電復律后的患者并給予地高辛**，有研究提示，地高辛組患者房顫的復發概率是對照組患者的2.3倍，并且房顫發作時程更長。

3 地高辛對房顫伴心衰的**

房顫的血流動力學影響，如舒張性心衰可減少舒張灌注時間（心室率偏快），限制心房向心室灌注，對心功能產生不利影響，而地高辛因其減慢心率及正性肌力應用于房顫且伴有收縮功能不全型心衰的患者。然而地高辛并不能降低患者活動時的心室率，因此并不能提高心衰患者的運動耐量，在房顫合并心衰的**中也受到限制。

Fauchier等入組了1269例房顫合并心衰的患者，其中402例單獨應用地高辛控制心室率，260例單獨應用倍他樂克片，189例合用兩種**，其余則使用安慰劑**。統計結果提示，單獨應用地高辛并沒有帶來更高的存活率（P=0.55），而聯用β受體阻滯劑不僅可以有效控制靜息和運動狀態下心室率，還可以降低死亡率。

心臟病學會房顫指南中提出，β受體阻滯劑在房顫伴心衰患者心室率的控制方面效果優于洋地黃制劑，且相比單獨應用地高辛，β受體阻滯劑配合地高辛使用可降低死亡率。故心臟病學學會/心臟協會指南指出，如今地高辛僅用于合并心衰、左室功能障礙或者靜息狀態下需要控制心室率的患者。雖然地高辛對于房顫合并心衰患者具有的療效，但僅推薦作為β受體阻滯劑**心衰的輔助用藥。

4 地高辛臨床應用的風險

房顫患者通常應用多種**聯合**，盡管地高辛并不肝臟CYP-450系統代謝，而與其他房顫**常用**的相互依然存在。研究顯示，在給予決奈達隆**長久性房顫的患者中合用地高辛，可增加地高辛血藥濃度33%，達到0.9～1.2 ng/ml。另外還有包括胺碘酮、普羅帕酮、維拉帕米等在內的抗心律失常**與地高辛相互提高其血藥濃度，而地高辛濃度超過1.2ng/ml將伴隨心血管**死亡率的顯著增高。

心臟病學會指南提出，地高辛*常見的**反應是劑量相關的室性心律失常、房室傳導阻滯以及竇性停搏。另外，人體中50%～70%的地高辛腎臟代謝。然而，房顫患者中老齡患者占比例較高，假如劑量應用不當且不對血藥濃度及血鉀水平動態監測，易造成地高辛在體內的蓄積，增加**中毒的風險，對于終末期腎病的患者更是如此。Chan等對120864例接受血液透析**患者的分析發現，其中接受地高辛**的患者將增加28%的死亡率。此外應用地高辛可增加女性乳腺癌的發生率（OR=1.39，95%CI：1.32～1.46）。

5 結語

地高辛是一種風險較大的**，過去廣泛而大量的應用于臨床源于醫生對其危險性認識普遍不足。對于房顫心室率的控制，地高辛的有限，甚至增加患者的死亡率和房顫的易感性。對于合并心衰的患者，地高辛也不能提高運動耐量，改善預后。地高辛因其復雜的藥代動力學及狹窄的**窗口，臨床上應注意個體化用藥，尤其對于老年及腎功能**患者謹慎應用，臨床醫生應該重新定位地高辛在房顫**中的。